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2020年10月4日/医麦客新闻 eMedClub News/--近年来，诸如CAR-T的过继性细胞疗法显示出强大的前景，TIL治疗也显示出积极的治疗希望，并且有望成为另一种获批上市的过继性细胞疗法，从而吸引了众多目光。
事实上，TIL治疗并不是一种新的方式。早在1986年，NCI外科医生Steven A. Rosenberg就开始用TIL治疗黑色素瘤患者。且据报道，一位接受TIL细胞免疫疗法的晚期胆管癌患者，已经幸存超过十年。于是，今天我们就来聊聊TIL疗法，看一看为何TIL获得这么多关注。
TIL全称为肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor infiltrating lymphocytes)，TIL疗法首先需要对患者的肿瘤组织进行基因测序，找到特定的基因突变，然后从肿瘤组织中筛选出能够特异性识别基因突变癌细胞的淋巴细胞，然后在体外对这些特殊的淋巴进行扩增，最后回输到患者体内，实现肿瘤杀伤效果。基本方法：研究人员将手术切除的肿瘤切碎，并将其置于含有生长因子的培养基中，生长因子通常是白细胞介素-2和CD3激动剂，以刺激T细胞增殖。扩增过程通常需要5到6周的时间来培养足够的细胞（高达500亿个）再回输至患者体内。为了帮助TIL移植，患者在输注前接受了可逆的淋巴细胞清除性化疗方案。该步骤消除了促进生长的细胞因子的竞争，并去除了抑制细胞，如调节性T细胞和髓源抑制细胞。淋巴细胞清除“为我们注入的T细胞提供了先机，”Bernatchez说。这种T细胞可以非常长寿；在成功治疗的患者体内，Bernatchez的研究小组能大量检测到这部分细胞长达五年。现在，研究人员还提高了他们收获和扩增T细胞的能力，NCI和Iovance公司报道了从超过90％体积庞大的肿瘤中收获TIL的成功案例。其中一个就是TIL的抗肿瘤作用通常是短暂的，因为肿瘤细胞能够适应并逃避TIL检查机制，通过释放抗炎因子来抑制肿瘤免疫应答。通过科研人员的努力，改进TIL体外培养的方式，这个问题已经得到部分解决。一个障碍是TIL疗法局限于部分肿瘤类型中（例如黑色素瘤），在大多数癌症中几乎没有活性。另外一个是TIL是一种个性化的过继性细胞疗法，其制备过程较为复杂，同时活性细胞数量的要求也更高，以百千亿计，CAR-T剂量大约是1亿个细胞。
▲ TIL疗法制备过程示意图（图片来源：iovance）
同时，TIL疗法也拥有许多独特的优势，使其在与CAR-T等明星细胞疗法的竞争中不落下风。TIL疗法的主体免疫细胞来源于患者的肿瘤组织，对比与其它从血液来源的免疫细胞对于肿瘤细胞的识别能力，TIL具有更强的肿瘤细胞靶向能力。而对于CAR-T细胞来说，通常影响其制备成功的一个关键因素是患者体内T细胞的质量问题，TIL疗法避免了这方面的问题。诸如CAR-T/TCR-T细胞，都需要经过工程化将CAR/TCR转入T细胞中，使其具有特异性靶向肿瘤细胞能力。TIL疗法则省略了这一步，只需要筛选出特定突变的免疫细胞，然后在体外扩增并回输给患者。大大降低了治疗成本，有业内专家预计，TIL疗法的价格约在7-8万美元，目前CAR-T细胞的价格均在数十万美元级别（Yescarta定价为37.3万美元）。目前，CAR-T细胞已经成功商业化，在血液瘤方面取得了巨大的成功，但是对实体瘤方面还在积极探索进一步的开发与改进，尽管也有不少的积极数据，也仍然存在着一些挑战，这里暂时不提。而对于黑色素瘤、结直肠癌、胆管癌等实体瘤，TIL疗法均显示出其强大的潜力，也使其成为实体瘤治疗策略的一名重要选手。且目前的研究也表明了，TIL疗法与PD-1/L1的组合疗法对实体瘤也具有强大的潜力。在TIL疗法发展史中，有一例经典的案例，甚至被赞为“是Science期刊上永垂不朽的页面之一”。这说的是Melinda Bachini，这位女士在2009年确诊了晚期胆管癌，并被医生告知很可能只有两年的存活期，在长达3年的化疗-复发循环之后，终于在2012年接受了TIL疗法治疗，到如今她已经成为一位拥有孙辈的祖母了，成为晚期胆管癌十年幸存者。紧接其后，引起TIL疗法再一次热议的，是发表在 The New England Journal of Medicine 的一例晚期结直肠癌案例。在2016年发表的文献中，这例患者在接受TIL治疗后，肺部的七个转移灶中6个病灶消失殆尽，其中三个完全消失，患者在4年后仍然没有疾病进展。2018年，Nature Medicine上发表的一份报告描述了在用对4种突变蛋白（SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB）的TIL治疗的患者中成功治疗化学难治性激素阳性转移性乳腺癌。在报告发表时，反应已经持续进行了22个月以上，并且患者在4年后仍然没有疾病进展。
事实上，TIL疗法最开始被用于治疗黑色素瘤，美国国家癌症研究所（NCI）外科主任Steven A. Rosenberg医师在转移性黑色素瘤患者的2期临床研究中，显示出TIL疗法对转移性黑色素瘤患者的强大疗效，客观缓解率为56％，而完整回应率为24％。
当然，这里小编仅是举几个例子，TIL疗法还在进行更多的研究，探索更多的可能性，这里小编就不一一列举了。
说完了TIL疗法的优势和挑战性之后，不得不提的就是Iovance Biotherapeutics，Iovance公司是TIL玩家们中的领先队列。
Iovance Biotherapeutics是一家临床阶段生物技术公司，旨在利用T细胞免疫疗法来治疗实体瘤和血液瘤患者，从而改变现今的肿瘤标准护理，也致力于将TIL疗法推向商业化。今年5月，Iovance公司公布了TIL候选产品lifileucel针对晚期黑色素瘤患者的最新结果。试验结果表明，一次注射lifileucel，能够在接受过PD-1抑制剂和BRAF/MEK靶向疗法的难治性患者中，达到34.3%的总缓解率。Iovance公司表示，这些数据将支持该公司在今年向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA）。同时，lifileucel也被认为是进度最快的TIL候选产品。当然，除了Iovance公司，也有不少其他公司/机构也加入了这场斗争，以寻找针对各种实体瘤的TIL疗法。
▲ 资料来源：Nature Biotechnology在2020 BPID生物药产业发展大会第二届全球生物药CDMO发展高峰论坛之细胞与基因治疗药物分论坛上，主办方拟邀请业内著名大牛为我们分享TIL细胞治疗实体瘤的技术突破，共同探讨TIL细胞治疗的发展方向，精彩不容错过！
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邮箱：service_tlb@163.com(资料回执)1.https://www.iovance.com/2.环宇达康：先后登上《Science》《Nature》！又一款新型免疫疗法即将上市！